A presença de nitrosaminas — compostos reconhecidos por seu potencial mutagênico e carcinogênico — tornou-se um dos maiores desafios no controle de qualidade farmacêutico. Mesmo em níveis traço, essas impurezas podem comprometer a segurança de medicamentos. Neste post, abordamos de forma técnica as principais metodologias analíticas, o enquadramento regulatório brasileiro e internacional, e boas práticas para garantir a conformidade e a saúde do paciente.
1. Contexto e Importância
- Nitrosaminas originam-se de reações entre aminas e agentes nitrosantes durante síntese, purificação ou armazenamento de IFAs.
- A descoberta de nitrosaminas em fármacos como valsartana, em 2018, levou agências reguladoras (FDA, EMA e ANVISA) a definir limites extremamente baixos — na ordem de partes por bilhão (ppb).
- Monitorar e quantificar essas impurezas é vital para evitar recall, proteger a reputação da indústria e, principalmente, assegurar a segurança dos pacientes.
2. Técnicas Analíticas Avançadas
2.1 Cromatografia Líquida Acoplada à Espectrometria de Massas (LC-MS/MS)
- Sensibilidade: detecção de nitrosaminas em concentrações de ppb.
- Especificidade: separação cromatográfica de análogos estruturais e quantificação precisa.
- Aplicação: análise de IFAs e produtos finais, com métodos validados segundo ICH Q2(R1).
2.2 Cromatografia Gasosa com Espectrometria de Massas (GC-MS/MS)
- Indicada para nitrosaminas de baixo peso molecular e maior volatilidade.
- Pré-tratamento de amostras para derivatização pode melhorar a resposta analítica.
2.3 Preparação e Tratamento de Matrizes
- Extração em fase sólida (SPE): remove interferentes e concentra a amostra.
- QuEChERS: abordagem rápida para extração de múltiplas classes de impurezas, adaptável a diferentes matrizes.
| Técnica | Sensibilidade | Complexidade | Aplicação |
|---|---|---|---|
| LC-MS/MS | Muito Alta | Alta | IFAs e formulações |
| GC-MS/MS | Alta | Média-Alta | Compostos voláteis |
| SPE (pré-tratamento) | – | Média | Limpeza de matriz |
| QuEChERS | – | Média | Extração multi-resíduos |
3. Enquadramento Regulatório
- ANVISA
- RDCs 677/2022 diretrizes para avaliação de risco e controle de nitrosaminas.
- RDCs 283/2019 regras para investigação e controle de nitrosaminas.
- FDA e EMA
- Recomendações de controle baseado em avaliação de risco e amostragem sistemática.
- Guias ICH M7 e Q3B(R2) para impurezas genotóxicas e limites de aceitação.
A adoção de um programa de controle de qualidade robusto, alinhado a estas normas, requer:
- Avaliação prévia de risco em toda a cadeia de produção.
- Validação completa dos métodos analíticos (sensibilidade, especificidade, robustez).
- Monitoramento contínuo e revisão periódica de dados.
4. Desafios e Boas Práticas
- Matriz Complexa: composição da formulação pode interferir; estratégias de limpeza de amostra são cruciais.
- Limites Traço: métodos devem suportar LOQs (Limite de Quantificação) na faixa de 0,03–0,5 ppb, conforme fármaco.
- Padronização de Padrões: aquisição ou síntese de padrões de nitrosaminas de alta pureza para calibração.
Recomenda-se implementar controles internos, treinamento contínuo da equipe analítica e revisão de POPs (procedimento operacional padrão).
A quantificação de nitrosaminas é elemento-chave para a conformidade regulatória e a garantia de medicamentos seguros. As tecnologias de LC-MS/MS e GC-MS/MS, aliadas a procedimentos de preparo de amostra e validação rigorosa, formam a base de um programa efetivo de controle de impurezas.
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