Análises Complementares de Impurezas

Garantimos que os solventes residuais estejam dentro de limites aceitáveis, conforme as diretrizes do ICH Q3C (Guideline for Residual Solvents). Este controle rigoroso previne que qualquer solvente utilizado no processo de fabricação comprometa a qualidade, segurança ou estabilidade do medicamento. Solventes residuais são substâncias orgânicas voláteis que não são completamente removidas durante o processo de fabricação de substâncias ativas ou excipientes. Sua presença pode impactar a saúde do paciente (toxicidade), a estabilidade do fármaco (degradação) e as propriedades organolépticas do produto.

As diretrizes do ICH Q3C classificam os solventes em três classes com base em seu potencial tóxico:

• Class 1: Solventes a serem evitados, conhecidos ou suspeitos de serem carcinogênicos humanos ou perigosos ao meio ambiente (Benzeno, Tetracloreto de carbono, por exemplo).
• Class 2: Solventes a serem limitados, não tão tóxicos quanto os da Classe 1, mas com potencial de causar toxicidade irreversível ou outras reações adversas (e.g., Acetonitrile, Toluene, Methanol).
• Class 3: Solventes com baixo potencial tóxico, que podem ser usados em grandes quantidades (Etanol, Acetona e Álcool isopropílico, por exemplo).

A detecção e quantificação são tipicamente realizadas por técnicas de cromatografia a gás (GC), frequentemente acopladas à técnica de Headspace (GC-HS), que permite a análise de amostras líquidas ou sólidas sem a necessidade de extração complexa, garantindo alta sensibilidade e seletividade.

Nossa análise de impurezas elementares, guiada pelo ICH Q3D (Guideline for Elemental Impurities), assegura que níveis de metais pesados e outros elementos tóxicos estejam seguros, protegendo a saúde do paciente e a integridade do produto. Impurezas elementares são catalisadores, reagentes ou contaminantes que podem estar presentes em matérias-primas, introduzidos durante o processo de fabricação (e.g., desgaste de equipamentos, água utilizada) ou até mesmo provenientes de embalagens.

O ICH Q3D estabelece limites de Permitted Daily Exposure (PDE) para 24 elementos, classificando-os em três classes com base em sua toxicidade e probabilidade de ocorrência no produto farmacêutico:

• Class 1: Elementos altamente tóxicos que devem ser controlados em todos os produtos (Arsênio, Cádmio, Chumbo e Mercúrio, por exemplo).
• Class 2A & 2B: Elementos com toxicidade intermediária, dependendo da via de administração e da probabilidade de ocorrência (Vanádio, Níquel, Cobre e Platina, por exemplo).
• Class 3: Elementos com baixa toxicidade que podem ser controlados apenas se intencionalmente adicionados (Ferro, Zinco e Alumínio, por exemplo).

A análise é predominantemente realizada por técnicas de espectrometria atômica avançadas, como Plasma Indutivamente acoplado com detecção por espectrometria de massas (ICP-MS), que oferece sensibilidade e precisão excepcionais para a detecção de traços de elementos.

Realizamos análises de risco e confirmatórias para nitrosaminas, seguindo a RDC nº 677/2022 da ANVISA, para garantir conformidade dos medicamentos frente aos limites estabelecidos para essas substâncias potencialmente cancerígenas. Nitrosaminas (N-nitrosaminas) são compostos orgânicos que se formam a partir da reação de nitritos com aminas secundárias ou terciárias. Sua presença em medicamentos tem sido uma preocupação global devido ao seu potencial mutagênico e carcinogênico.

As principais fontes de nitrosaminas em produtos farmacêuticos incluem:

• Contaminação cruzada: Durante a fabricação de IFA’s ou produtos acabados.
• Degradação de substâncias: Reações de nitritos presentes como impurezas em excipientes ou água com aminas em IFA’s ou outros componentes.
• Uso de solventes ou reagentes contaminados: Alguns solventes ou reagentes podem conter traços de nitrosaminas ou seus precursores.

Nossa abordagem inclui:

• Análise de Risco (Risk Assessment): Uma avaliação detalhada de todo o processo de fabricação, desde as matérias-primas até o produto acabado, para identificar potenciais fontes de formação ou contaminação por nitrosaminas. Isso envolve a revisão de rotas de síntese, condições de processo, e a qualidade dos excipientes.
• Análise Confirmatória (Confirmatory Analysis): Testes laboratoriais rigorosos para quantificar a presença de nitrosaminas. As técnicas analíticas mais comuns e sensíveis para este fim são a Cromatografia Líquida acoplada à Espectrometria de Massas em Tandem (LC-MS/MS) e a Cromatografia Gasosa acoplada à Espectrometria de Massas em Tandem (GC-MS/MS), que permitem a detecção em níveis de traço (partes por bilhão – ppb).

Este processo proativo e abrangente assegura que os limites de aceitação para nitrosaminas, estabelecidos pelas autoridades regulatórias, sejam rigorosamente cumpridos, protegendo a saúde pública.